Tại cuộc họp ngày 13/2/2014 của Đảng Dân chủ, lãnh đạo trong đảng đã ủng hộ Thư ký Renzi thay cho Thủ tướng Enrico Letta, với 136 phiếu thuận, 16 phiếu chống và 2 phiếu trắng. Ngay sau đó Palazzo Chigi - văn phòng Thủ tướng thông báo, Thủ tướng Letta sẽ chính thức nộp đơn từ chức lên Tổng thống Napolitano vào ngày hôm sau[4].

Ngày 14/2/2014 Tổng thống Napolitano chấp thuận đơn từ chức của Thủ tướng Letta[5]. Sau khi Letta từ chức, Renzi chính thức nhận nhiệm vụ thành lập chính phủ mới của Tổng thống Napolitano ngày 17/2/2014[6]. Renzi tổ chức nhiều cuộc hội đàm với các lãnh đạo đảng, và ra mắt Nội các ngày 21/2.[7]

Ngày hôm sau Renzi chính thức tuyên thệ nhậm chức Thủ tướng, trở thành Thủ tướng trẻ nhất nước Ý. Ngày 25/2 Renzi giành được phiếu tín nhiệm trong Nghị viện[8].

Ngày 20/3/2015 Thủ tướng Renzi trở thành quyền Bộ trưởng bộ Cơ sở hạ tầng và giao thông sau khi bộ trưởng Maurizio Lupi từ chức vì bê bối tham nhũng[9]. Ông giữ tới ngày 2/4 khi Graziano Delrio được bổ nhiệm làm bộ trưởng mới[10].